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抗生素的合理使用
時間:2019/6/21 14:11:45    閱讀次數:3434  

王悅洲1,朱曉東2,陳大健3,呂方4

(1.南京六合區農林局畜牧水產科,江蘇南京 211500;2.江蘇京海禽業集團有限公司,江蘇南通 226103;3.青島六和藥有限公司,山東青島 266111;3.浙江長興縣畜牧獸醫局,浙江長興 313100 )

 

抗菌藥是指對各種病原微生物所致感染性疾病具有治療作用的藥物。它們可通過抑制或殺滅病原微生物達到治療目的。從藥物來源的不同,抗菌藥物可分為抗生素 (微生物來源)及人工合成藥。

一、各類抗生素的臨床應用

(一)氨基糖苷與氨基環醇類藥

氨基糖苷是治療由腸桿菌和其他一些革蘭氏陰性需氧芽孢桿菌引起的嚴重膿毒癥的主要藥物。治療不明原因的重癥膿毒癥時,它們常與抗革蘭氏陽性菌或厭氧菌的藥物合理聯合應用。有時也應用于一些特異性感染,包括心內膜炎、呼吸系統感染和結核等。目前,鏈霉素除僅限于用來治療結核外還有一些特殊的臨床應用:它可用于治療鼠疫和兔熱病,也可用于布魯氏菌感染(與四環素合用)。口服的新霉素可用于術前和肝功能衰竭治療時以減少消化道菌群。在臨床應用上,通常可以在慶大霉素、奈替米星、妥布霉素和阿米考星中任選其一。由于各組群藥物的差異未被證明與臨床有關,所以從毒性角度看各藥是沒有明確區別的,當然奈替米星的毒性可能最小。選擇的不同很大程度上取決于特定耐藥機制的地方流行性,在一些地區絕大多數耐慶大霉素的菌株對奈替米星或妥布霉素敏感。然而,一般說來,阿米卡星對耐慶大霉素的菌株殺菌活性最強。當使用氨基糖苷時,應該采用分析測定程序。一篇近期發表的文獻認為:無論從哪個角度考慮,慶大霉素對無腎功能不良的患者都是首選藥物;對綠膿桿菌應該用妥布霉素,若對另一種氨基糖苷耐藥時,選用阿米卡星更合適;奈替米星適于聽力或前庭功能缺陷的動物,也適用于已經存在或有潛在腎功不良動物英國國家處方集指出對于治療時間超過10天以上的患者使用奈替米星可導致較輕的耳毒性。總之,僅限于兩種制劑的聯合應用并限制大劑量使用是切合實際的,并且對于可疑或明確由革蘭氏陰性桿菌引起的感染,慶大霉素仍是氨基糖苷類中的首選藥除非存在耐藥問題。慶大霉素與阿莫西林、甲硝唑適當的聯合應用亦可用來治療原因不明的嚴重感染,除非微生物學和流行病學證據表明患者有高度耐藥的可能。從毒理學角度看,奈替米星代替慶大霉素較理想。然而,對于已明確的或可疑由耐慶大霉素但對阿米卡星敏感的菌株引起的感染,用阿米卡星療效反而不好。

(二)β-內酰胺類——頭孢菌素的臨床應用

1.第一組頭孢菌素

已被成功的用于治療革蘭氏陽性細菌所致的泌尿系統感染,單獨應用治療嚴重的呼吸道感染或腸桿菌所致全身感染,療效并不可靠,應聯合應用氨基糖苷類藥物以改善殺菌活性。應避免用于治療可能有流感嗜血桿菌或腸球菌參與的感染。單獨用于治療嚴重的未明確診斷的膿毒血癥不可靠,已用于治療淋病和梅毒,特別是青霉素過敏的患者。廣泛應用于腸道手術、全髖關節置換術和心臟外科手術的預防用藥,效果較好。但應注意到,許多病例,以頭孢菌素進行預防用藥是抗生素濫用的主要原因。

2.第二組頭孢菌素

作為單一用藥治療單純的泌尿系統感染,該組藥物療效較差,但對敏感細菌導致的持久感染和再次感染,長期用藥效果良好。對治療過程中可能出現的腸球菌沒有抗菌活性。該組藥物已用于治療淋病,并用于預防和治療骨、關節感染。除頭孢克洛之外,不應用于已知或可能合并有流感嗜血桿菌的感染。

3.第三、四組頭孢菌素

這些藥物已成功用于治療各種革蘭氏陰性細菌感染,但主要是用于治療以往藥物耐藥細菌的感染。用于治療院內感染,特別是場桿菌感染所致的肺炎。對肺炎軍團菌、肺炎支原體,伯納特立克次體不具有抗菌活性。體外研究中觀察到的藥物特點,使得這組藥物被推薦用于治療未知菌或混合細菌引起的嚴重膿毒癥。

(三)β-內酰胺類——青霉素族的臨床應用

1.芐青霉素:許多普通感染如鏈球菌、肺炎球菌(除了有耐藥菌發現的地區)、腦膜炎球菌、青霉素敏感的淋球菌,以及不產酶的葡萄球菌引起的感染,是該藥的適應癥。對于清除咽部腦膜炎球菌無效。適用于羧狀菌感染的治療和預防,包括破傷風的支持治療。風濕熱的預防。

2.與氨芐青霉素相似的口服青霉素:應用于許多疾病,包括鏈球菌性咽性及皮膚化膿感染等,但不是嚴重感染的首選治療藥。應用于嚴重感染控制后的長期治療。

(四)氯霉素和甲砜霉素

氯霉素由于回引起骨髓造血干細胞的功能抑制,臨床已經禁用,甲砜霉素是較好的替代產品,同樣具有廣譜的抗菌譜,本藥物已被廣泛應用于各種情況。

(五)大環內酯類

新大環內酯保留了舊一代化合物經典的臨床用途,包括抗細胞內致病菌的活性。改善了藥代動力學特性及組織分布,在越來越多的不尋常情況下證明有用,如支原體、原蟲感染,為急慢性胃炎和疏螺旋體病等潛在的靶感染。

(六)硝基咪唑

用于治療溶組織阿米巴、蘭氏賈第鞭毛蟲、小袋蟲感染,也可用于混合厭氧菌感染,常規用于預防術后膿毒癥。

(七)磺胺藥

應用的絕對適應癥很少,受許多先前對其敏感的微生物突然出現獲得性耐藥的限制。無論是單獨應用抑或與磺胺增效劑聯合應用,它的最主要的價值是治療泌尿道感染。目前磺胺藥應用于呼吸道感染的治療方面限于幾個特殊問題,包括治療嚴重的放線菌病,以及和磺胺增效劑聯合預防和治療卡氏肺囊蟲性肺炎。對于細菌的耐藥,磺胺藥在腦膜炎球菌感染和細菌性腸道感染中的價值現在明顯減低。長期應用磺胺藥物其毒性作用可變得明顯[1]

二、抗生素的聯合應用與配伍

聯合應用抗生素目的是為了提高療效降低毒性、延緩或避免抗藥性的產生。不同種類抗生素聯合應用可表現為協同、累加、無關、拮抗四種效果。按其作用性質可分為四類:①繁殖期殺菌劑:有β-內酰胺類、先鋒霉素族;②靜止期殺菌劑:如氨糖甙類、多粘菌素類;③速效抑菌劑:四環素類、氯霉素類、大環內脂類等;④慢效抑菌劑,如磺胺類。不同種類的抗生素可產生迥然不同的效果。
(一)抗菌藥聯合應用后其結果有以下幾種情況協同、累加、無關或拮抗作用。據報道兩種抗菌藥物聯合應用時約25%發生協同作用;60%~70%為無關或累加作用(大多數為無關作用);而發生拮抗作用者僅占5%~10%,繁殖殺菌期殺菌劑與靜止殺菌劑聯用后獲協同作用的機會增多;快效抑菌劑與繁殖期殺菌劑聯合可產生拮抗作用;快效抑菌劑之間聯合一般產生累加作用,快效與慢效抑菌劑聯用也產生累加作用;靜止期殺菌劑與快效抑菌劑聯用可產生協同和累加作用;繁殖期殺菌劑與慢效抑菌劑聯用呈無關作用。繁殖期、靜止期殺菌劑、快速抑菌劑聯合應用,常發生協同和累加作用。
(二)聯合用藥適應證臨床沒有明確指征不宜聯合應用抗生素,不合理的聯用有僅不能增加療效,反而降低療效增加不良反應和產生耐藥性機會。因此要嚴格控制聯合用藥。以下5種情況可作為聯合應用抗生素的參考指征:

    1.混合感染。2.嚴重感染。3.感染部位為一般抗菌藥物不易透入者。4.抑制水解酶的菌種感染。5.為防止耐藥菌株的發生而需要長期使用抗生素類藥物者,而該類細菌極易產生抗藥性;如結核菌。

(三)常見病原菌的聯合用藥在病原菌及敏情況不明時,可根據臨床所見判斷可能的病原菌,并憑經驗選用抗生素進行治療,藥敏試驗有結果后,再根據藥敏試驗選用抗生素。

    1.葡萄球菌感染約90%的葡萄球菌株能產生青霉素,對青霉素G氨基芐青霉素及四環素高度耐藥。近年來對紅霉素、卡那霉素耐藥率也升高,而對慶大霉素、氯霉素、強力霉素等耐藥率低,對頭孢噻吩、頭孢吡啶、萬古霉素及利福平極少耐藥。敗血癥等嚴重感染時,聯合用藥以殺菌藥物為優,如①慶大霉素加耐青霉素的青霉素;②慶大霉素加紅霉素或氯霉素;③頭孢噻吩或萬古霉素加利福平。也有人主張以紅霉素或先鋒霉素為基礎聯合應用其它抗生素,如①紅霉素加氯霉素;②紅霉素加慶大霉素或瞳那霉素;③紅霉素加利福平或桿菌肽;④先鋒霉素加慶大霉素或卡那霉素;⑤先鋒霉素加萬古霉素或桿菌肽。

    2.腸桿菌感染腸桿菌科也是較常見的致病菌,且耐菌株多。大多數大腸桿菌對鏈霉素、四環素耐藥但對氯霉素、復方新諾明及呋喃妥英、氟哌酸等耐藥率低,氨基糖甙類抗生素對革蘭氏陰性桿菌作用有其優點,但因耐藥菌株多,所以常需聯合用藥,如①氨基糖甙類加廣譜青霉素;慶大霉素或丁胺卡那霉素加氨芐青霉素或氧哌嗪青霉素;②氨基糖甙類加頭孢菌素(頭孢唑啉、頭孢呋肟等),β-內酰胺類抗生素聯合可能出現抗作用要注意。

    3.綠膿桿菌感染綠膿桿菌為較頑固的致病菌,常導致院內交叉感染,且耐藥現象越來越重,多采用聯合用藥。臨床上多采用慶大霉素或丁胺卡那霉素與多粘菌素、磺芐青霉素、呋芐青霉素或氧哌嗪青霉素聯合。

    4.變形桿菌感染以卡那霉素或慶大霉素為基礎,聯合應用氨基芐青霉素或羧芐青霉素。

    5.傷寒桿菌感染傷寒桿菌耐藥率不斷上升,甚至出現耐多種藥物的菌株。臨床上可選用慶大霉素、氟哌酸、呋喃唑酮等藥物聯合應用。

    6.鏈球菌感染青霉素類對某些鏈球菌的抗菌作用可因與氨基糖甙類聯用而加強,如草綠色鏈球菌性心內膜炎和腸球菌感染時用青霉素加鏈霉素(或其它氨基糖甙類抗生素)效果很好。

(四)抗菌藥的配伍在某些情況下,醫師只考慮到聯合用藥的協同和累加作用而忽視了藥效學中的互斥作用。如青霉素與慶大霉素聯用時,如在體外混合,青霉素的β-內酰胺環可使慶大霉素部分失活而降低療效。因此凡是氨基糖甙類與β-內酰胺類聯用時,都應分別溶解分瓶輸注。青霉素類遇濕后會加速分解,在溶液中不穩定,時間越長則分解越多,使藥效降低甚至消失,而且產生的加速分解。所以青霉素類應用前溶解配制,以保證療效和減少不良反應的發生。頭孢菌素類與青霉素類相同,在溶液中穩定性較低且易受pH值的影響,其在酸性或堿性溶液中會加速分解。應嚴禁與酸性藥物(如VitC、氨基酸等)或堿性藥物(如氨茶鹼、耐火酸氫鈉等)配伍。青霉素類與頭孢菌素類最好采用注射用水或等滲氯化鈉注射液作溶媒,若溶在葡萄糖液中,往往使主藥分解增快而導致療效降低。另外紅霉素、卡那霉素、新生霉素也不宜加在葡萄糖液中,二性霉素B不能溶在生理鹽水中。青霉素類的殺菌療效主要取決于血藥濃度的高低,短時間內達到較高的血藥濃度對治療有利。若采用靜脈給藥時宜將一次劑量的藥物溶在100ml液體中,于0.5~1小時內滴完。這樣不但使之在短時間內達到較高血藥濃度,而且可減慢藥物的分解和減少致敏物質的產生。某些抗菌藥物的聯用,除協同作用外毒性也增加,如兩種以上氨基糖甙類聯合應用常導致耳毒性和腎毒性增強,神經肌肉阻滯。不同種類抗菌藥物聯用也可致某些霉素性增加,如氨基糖甙類與頭孢菌素聯用可致腎毒性增強;其與其它藥物聯用如與強效利尿劑聯用,可使耳毒性增強。此外,抗生素與輸液的配伍也可影響抗生素的療效。因此臨床醫師在聯合用藥和配伍時,應全面考慮這些副作用和不良反應,以作到安全、全理、有效地使用抗菌藥物[2]

    應該指出,目前臨床用藥是以取得滿意的近期療效為主要目標的傳統用藥原,而近年來循證醫學( evidence一based medicine)學科在用藥治療方面更加注重遠期療效,即用藥物控制癥狀,促進康復的同時,必須對患者的生存質量和(或)延長壽命有益。總之,合理用藥是要求充分發揮藥物的療效而避免或減少可能發生的不良反應。具體原則為:① 明確診斷,選藥時需要權衡療效與不良反應的利弊、從用藥指征和藥物經濟學等角度綜合考慮患者用藥的適應證、禁忌證和經濟承受能力。② 根據藥理學特點選藥,盡量使用“高效、低毒、價廉和易用”的藥物。在需要合并用藥時,應發揮有益的藥物協同作用,避免采用多種藥物進行不合理預防給藥的療法,防止誘發耐藥性、引起有害的藥物相互作用和浪費藥物。③ 用藥個體化,用藥應該因人、因地、因時和病情而定,要注意個體的差異性。④ 對因對癥治療并重,在采用對因治療、對癥治療的同時還要注重維持生命的支持療法。如在嚴重的細菌感染性休克的治療時,要綜合使用抗菌、抗休克和維持營養、呼吸、循環等重要生命指征的支持療法。⑤ 及時調整藥物治療方案,確定診斷和開出處方僅是治療的開始,在治療過程中,必須嚴密觀察藥物的療效和患者的反應,及時調整用藥種類和劑量[3]

參考文獻:

[1] Francis O’Grady, Harold P. lambert, Roger G. Finch, David Greenwood. 抗生素及化學藥物治療[M].7版. 李繼光,譯. 遼寧:遼寧教育出版社,2000:146;171-231;282-283;320;341

[2] 趙香蘭,黃民主.臨床藥理學[M].廣州:中山大學出版社,2003:186-190

[3] 顏光美.藥理學[M].北京:高等教育出版社,2004:38

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